Category:

Небольшая разминка для моей когнитивки — 1

DISCLAIMER

Этот текст представляет собой некое упражнение в умствовании по поводу выдуманного случая. Центральный его персонаж, назовём его N., является вымышленным. Основная задача, которую я ставлю перед собой, набирая эти буквы, — потренироваться в изложении мыслей, особенно в малознакомых областях, поскольку в последнее время у меня наблюдаются какие-то проблемы с этим. 

Я НЕ ВРАЧ. Я НЕ СОБИРАЮСЬ НИКОГО ЛЕЧИТЬ, НИКОМУ НЕ СОВЕТУЮ ЛЕЧИТЬСЯ ПО НАПИСАННОМУ ТУТ. В СЛУЧАЕ РЕАЛЬНЫХ ПРОБЛЕМ ОБРАЩАЙТЕСЬ К ГРАМОТНЫМ СПЕЦИАЛИСТАМ, ИМЕЮЩИМ СООТВЕТСТВУЮЩЕЕ ОБРАЗОВАНИЕ И ЛИЦЕНЗИИ. 

ЕЩЁ РАЗ: ТУТ НАПИСАНА ЧУШЬ, НЕ ВЕРЬТЕ ЕЙ!

Постановка задачи

Представим себе, что есть у нас молодой человек, скажем, 27 лет от роду. И есть у этого молодого человека куча разных диагнозов: "шизофрения" (от психиатра), "полинейропатия" (от эндокринолога, не спрашивайте, почему, так моей фантазии захотелось), "эпилептоформная активность" (от него же, повбывав бы), "сахарный диабет первого типа" (от эндокринолога), "подозрение на несахарный диабет" (от психиатра, лол), "энцефалопатия" (не помню, от кого) и много чего ещё. 

Основной жалобой N. в области эндокринологии являются значительные спонтанные изменения уровня сахара крови (фиксируется датчиком постоянного мониторирования Dexcom 4g, перепроверяется глюкометром accu check performa) без внешних разумных причин — приёма пищи, глюкагона, постановки внешнего инсулина, приёма метформина, препаратов сульфонилмочевины и т.п. 

При этом, во время падений уровня сахара крови N. пьёт раствор декстрозы, чтобы избежать тяжёлой гипогликемии, иногда в больших количествах, до 30 хлебных единиц. Значительная часть (26 х.е. в данном примере) из них "пропадает" — компенсируется, потреблённые хлебные единицы не ведут к повышению уровня сахара на соответствующее значение.

Нет, N. в обозримом прошлом (>6 часов как) не занимался физической активностью, не ставил себе инсулин, не ставил до этого высоких уровней "длинного инсулина" и т.п.

С другой стороны, бывает так, что ВНЕЗАПНО у него через много часов после последнего приёма пищи в отсутствие какой-либо активности и т.п. РЕЗКО увеличивается уровень сахара в крови, вплоть до 20 ммоль/л и выше, что не сопровождается увеличением диуреза. 

Анализ на антитела к бета-клеткам отрицателен, анализы на гормоны гипофиза — ОК, да и большую часть остальных — тоже (немного повышен пролактин и всё). УЗИ надпочечников — ОК. МСКТ поджелудки — ОК.  

Чего же хочет наш N.? Он хочет, чтобы этих спонтанных перепадов уровней сахара крови не было. Он уже не хочет "излечиться от диабета", он готов быть инсулинозависимым, единственное, что ему нужно — наличие неких понятных закономерностей этой зависимости, на основе которых он сможет построить свою компенсацию.

Эндокринологи

Несмотря на то, что гипогликемии, которые переживает N., соответствуют  критериям триады Уиппла[1] (a) уровень глюкозы ниже 2.8 ммоль/л, b) присутствуют  нейрогликопенические симптомы, с) если ему дать глюкозу, состояние быстро улучшается), эндокринологи не заморачиваются исследованием N. на возможность наличия инсулиномы. Пять эндокринологов. Что ж, им виднее, они врачи, а N. — пациент. А я вообще тут психолог, дело не моё. 

Одна беда: ни один из пяти не может объяснить, какого же тогда, собственно, хрена, происходят эти самые падения сахара. И взлёты его же уровня. И спонтанные возбуждения N. (не-а, там ни БАРа, ни циклотимии нету).

Инсулинома?

Да, инсулиномы при диабете первого типа — штуки не самые распространённые, но не невозможные[2,3,4].

По идее (поскольку триада Уиппла выполняется, а лучшего объяснения у эндокринологов всё равно пока нет), нашего N. можно было бы отправить в больничку на 72-часовое голодание периодически проверять следующие показатели[1]: 

  1. Достижение уровнем инсулина показателя 36 пмоль/л,
  2. Достижение c-пептидом уровня 0.2 нмоль/л,
  3. Отношение количества инсулина к c-пептиду < 1.0, 
  4. Достижение проинсулином уровня 20 пмоль/л и выше
  5. Отсутствие метаболитов соединений сульфонилмочевины в моче.

Всё. Через 72 часа мы будем точно знать, есть ли у чувака инсулинома или нет. 

Кстати, если за это время у него вообще не случится гипогликемии, то инсулиномы точно нет, и дело в чем-то другом. Точность и специфичность теста близка к 100%[5, стр. 437]

Вместо этого его отправляют делать МСКТ поджелудочной железы и ничего там не находят. В принципе, да, не самое неразумное решение — "просветить" поджелудку — 90% инсулином находятся именно там[1]. Даже понятен выбор именно МСКТ — "продвинутые" виды КТ — первая линия в выборе методов визуализации инсулином на текущий момент[1]. 

Однако то, что её (инсулиному) не увидели на МСКТ — вообще ни разу не означает, что её там нет (исключается она совсем по-другому, как — описано выше): это означает, что нужно использовать МРТ, инвазивные методы (эндосонографию и ангиографию / артериально стимулированный забор крови, они должны быть поточнее, чем неинвазивные методы[7]), чОрта лысого в ступе и т.д. 

Но всё это после вот той самой пробы с 72-часовым голодом, которая прояснит, а стоит ли вообще её искать. 

Вообще, моя паранойя говорит, что сданный где-то там когда-то там тест на антитела к инсулину и бета-клетки было бы неплохо пересдать, но это паранойя, фиг с ней, речь не о том. 

А речь о том, что даже если все эти замечательные методы визуализации (и не-визуализации) не позволят увидеть инсулиному в поджелудке, то, сюрприз-сюрприз, это не значит, что её нет в организме. Да, вот так вот, она может быть вовсе не там, где все привыкли её видеть: не внутри поджелудки [8,9,10,11].

Ок, а если это она, что делать-то?

Вырезать. Хирургически[1,5]. Это — первая линия в лечении инсулином. Но проблема в том, что наш N. пока не готов резать сам себя, а эндокринолога, который бы подтвердил (или убедительно опроверг) его предположение о наличии инсулиномы, он не нашёл (зато нашёл психиатра, который подтвердил, что ипохондрического бреда у N. нет). 

Итак, давайте вместе подумаем, чем [чисто гипотетически, помня, что речь идёт о выдуманном случае] из медикаментов N. мог бы воздействовать на свою предполагаемую инсулиному, подтвердись она у него?

ЕЩЁ РАЗ: МЫ ТУТ РАЗВЛЕКАЕМСЯ, ИГРАЕМ В ДОКТОРА, НИ В КОЕМ СЛУЧАЕ НЕ НАДО РЕАЛЬНО ЛЕЧИТЬСЯ ПО ЭТОМУ ТЕКСТУ!

Диазоксид

Этот препарат используется наиболее часто и помогает примерно половине пациентов[12, стр. 1114]. Препарат этот известен у нас под торговой маркой "Прогликем" и в обычных аптеках не продаётся, но есть в РФ некоторое количество контор, готовых его привести. Правда, цена будет немалой, но этот вопрос мы вынесем за скобки.

Диазоксид — это, в первую очередь, вазолидатор (сосудорасширяющее средство), если верить нашей РЛС-ке, но наша РЛС-ка, как обычно не шарит. Это антигипогликемический препарат, первый среди равных. 

Он открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы[13], а для того, чтобы бета-клетки выделили инсулин, они должны быть закрыты[14]. В первом приближении — это и есть его механизм действия.

Диазоксид не лечит больного в том смысле, что он не убивает инсулиному, он всего-лишь (лол) делает так, чтобы она не хреначила инсулином и не вызывала риск гипогликемии, от которой наш N. может с неиллюзорной вероятностью откинуться, если не успеет добежать до кружки с раствором декстрозы. Но и это — не так уж и мало. 

Не слишком страшная по побочкам штука: но тут уже врач должен решать.

Октреотид

В некоторых источниках, в частности, в [22, 26] второй линией назначения рекомендуется использовать октреотид —  синтетический аналог гормона соматостатина.

Поскольку во многих инсулиномах присутствуют соматостатиновые рецепторы sst2, и sst5, цепляясь к ним, октреотид, подавляет секрецию инсулина. Прикол в том, что он подавляет секрецию практически всех гормонов, которые могут вырабатывать клетки поджелудки (инсулин, глюкагон, секретин, ВИП)[22], и что именно он будет подавлять в конкретной опухоли — зависит от того, какие у неё будут рецепторы. Может статься, что на продукцию инсулина он влиять не будет, но заблочит глюкагон, и гипогликемии станут ещё более тяжёлыми. 

Побочки? Ну, да, это гормональная терапия, детка! Начиная от всяких мелочей типа тошноты / болей / диареи и заканчивая жёлчными камнями, мальабсорбцией, потерей веса и другими неприятными штуками.

Фенитоин

Это не просто потенциальный препарат от гипогликемии[12, стр. 1114], но и противоэпилептическое средство[15]. В РФ известен под торговым названием "Дифенин". 

На бета-клекти он влияет, вероятно, за счёт подавления стимулированного глюкозой выделения инсулина путём проникновения с ионом кальция через потенциал-зависимый кальциевый канал[16], т.е. не даёт среагировать бета-клетке на повышенный уровень глюкозы.

Не скажу, что самый эффективный препарат, работает примерно в одном случае из трёх[18], но тем не менее. 

Есть ещё одна забавная фича про этот препарат, которая пригодится нашему N.: фенитоин ингибирует стимулированный глюкогоном релиз инсулина[17]. Почему это важно? Потому, что N.: подозревает у себя ещё и глюкагоному, но об этом — ниже и позже. Подозрения-подозрениями, а "рикошеты" уровней сахара у него вполне себе бывают.

Хлорпромазин

Оказывается, любимый многими психиатрами и психами "Аминазин" может применяться не только по прямому назначению или в составе литической смеси, но и (на самом деле среди кучи других офф-лейбл вариантов использования) — для контроля сахара при наличии инсулиномы[12, стр. 1114].

Его механизм влияния на уровень глюкозы традиционно связывают с работой надпочечников, адренергической системы и переферийной утилизацией глюкозы[19]. Более свежие данные говорят о возможности агрегации инсулина за счет разрушения дисульфидных связей и, как следствие, его дезактивации. 

Что интересно, хроническое использование "Аминазина" не так сильно ломает обменку, как атипики (тот же оланзапин), но, вот, достаточно большая внутривенная доза может вызвать гипергликемию (ну, или купировать "гипу"). 

Правда побочки будут не самыми приятными — вряд ли наш N. захочет испытать на себе ЗНС, акатизию или знаменитый депрессогенный эффект "Аминазина", но всё лучше, чем помереть. Или нет? :)

Пропранолол

В нашей фармакопее значится как лекарство от давления, тревоги, всяких сердечных штук и некоторых других вещей, как обычно не имеющих отношения к инсулину. Но в некоторых руководствах его включают в качестве средства для борьбы с гипогликемией[12, стр. 1114].

Вообще, с ним не всё так хорошо, если быть до конца честным: внятного описания механизма действия нет, есть сомнения в эффективности, порой требуются совсем уж адские дозы[21], которые могут не столько снять саму гипогликемию, сколько убрать её проявления.

Отношение к бета-блокаторам в современной литературе достаточно прохладное[22] (в контексте лечения инсулином, конечно же), но некоторые авторы продолжают считать их использование допустимым.

Верапамил / блокаторы кальциевых каналов

У нас считается "сердечным" средством и продаётся под очень оригинальным торговым названием — "Верапамил". В некоторых западных источниках[12, стр. 1114] включён наряду с другими блокаторами кальциевых каналов[22] в список средств для борьбы с гипогликемией (например, при инсулиноме).

Этот препарат интересен для нашего N. тем, что он доказанно снижает релиз не только инсулина, но и глюкагона[23]

Механизм действия тут очевиден: для секреции бета-клеткой инсулина на одном из этапов этого процесса необходимо открытие потенциал-зависимого калициевого канала, а блокатор этих каналов, как следует из названия, этот процесс блокирует[24].

Стрептозотоцин

Этот препарат рекомендуется использовать в случаях образования метастазов[12, стр. 1114]. Это уже другой уровень лечения инсулиномы: здесь мы не просто подавляем секрецию инсулина, а убиваем нафиг бета-клетки. Как опухолевые, так и свои родные, если остались. НЕ ДЕЛАЙТЕ БЕЗ КОНТРОЛЯ ВРАЧА.

Для наших целей важно знать, что это: a) антибиотик, b) селективно токсичный для бета-клеток препарат[25], с) штука, которая работает через повреждение ДНК и довольно опасна, без врача лучше не использовать, d) довольно эффективна, если инсулинома пошла метастазами[5, стр.543].

Пациенты, чья карцинома не отвечает на этот препарат, могут получить свой профит от использования таких средств как L-аспарагиназа, доксорубицин, митрамицин[12, стр. 1114].

Эверолимус

Это относительно новый (одобрен в 2011 году) препарат для лечения панкреатических нейроэндокринных опухолей. По механизму действия он является ингибитором mTOR — внутриклеточной протеинкиназы, которая является важным компонентом сигнальных путей, регулирующих рост клетки, её выживание и ангиогенез (образование кровеносных сосудов)[22]. Важная штука, и данный препарат её выключает. 

Что при этом происходит с клеткой, думаю, объяснять не нужно. Да, это тоже не просто про подавление секреции инсулина, это про излечение заболевание и "убийство" опухоли.

Но есть у этого препарата и неприятные особенности: он — иммунодепрессант. Использовался в кардиологии при всяких инвазивных вмешательствах для подавления иммунитета.

Помимо того, что убивает опухоль, обладает противогипогликемическим эффектом сам по себе[22]. Предполагаемые механизмы — уменьшение производства и секреции инсулина, повышение периферической резистентности к нему, усиление глюкогенеза в печени.

Штука довольно неполезная, БЕЗ ВРАЧА НЕ ЕШЬТЕ.

Ок, а как же повышения сахара?

Ну, типа, да, мы тут так клёво пробежались по инсулиномам, но у N. бывают совершенно "необъяснимые" повышения уровня сахара крови, что с ними? Почему ты их проигнорировал? 

Это потому, что, как говорил мой психиатр, лечивший меня в психушке, у меня клинического мышления нет, и никогда не будет. 

А что, если бы оно у меня было? 

Поскольку, зная  N. (напомню, я сам его выдумал), я могу заведомо исключить варианты, где он неправильно считает коэффициенты и ставит себе неверное количество инсулина, или бесконтрольно использует "гипо-киты", или ест шоколадки под подушкой, мне придётся искать какое-то, пусть даже самое странное объяснение этим "выбросам глюкозы" в его организме. 

Это явно не "Эффект утренней зари" и не "Эффект Сомоджи" (картина проявлений отличается). 

Каких-то специфических симптомов / синдромов, которые вызывали бы такую картину, мне не известно, поэтому я предположу странное: наша [потенциальная] опухоль может продуцировать не только инсулин, но и глюкагон. Такое бывает[27, 28, 29]

Кто, если не мы?

Ну, т.е., а что это ещё может быть, если не инсулинома?

На синдром Золлингера — Эллисона (гастриному) не похоже — нет соответствующих клинических проявлений. 

Возможно, это какая-то внепанкреатическая гипогликемия, например, обусловленная преобладанием тонуса блуждающего нерва[5, стр. 540], но это предположение разбивается о то, что прием альфа-два-адреномиметиков убирает спонтанные повышения уровня сахара крови, но не понижения. 

Возможно, речь идёт о внепанкреотической опухоли: расположенной в антральном отделе желудка, в стенке двенадцатиперстной или слепой кишки. 

Или речь идёт вообще о неорганной опухоли — из нервной или мезенхимной ткани[5, стр. 540]. Но практические стратегии работы в этом случае не будут сильно отличаться от работы с инсулиномой. 

Только препараты могут быть другими, т.к. не факт, что эти опухоли будут продуцировать именно инсулин — они могут продуцировать инсулиноподобные ростовые факторы, обладающие сходной с инсулином активностью, и тут придётся определять, о каких конкретно веществах идёт речь, чтобы подобрать терапию. 

Можно предположить экзотику вроде проблем в вентромедиальной области гипоталамуса[30] (тем более, что около полутора лет назад у N. в гипоталамусе удалили гамма-ножом микроаденому), но при таком уровне поражения там вообще было бы всё плохо, и уровни сахара скакали бы гораздо сильнее. Да и начались все эти скачки задолго до обнаружения (и, вероятно, образования) той самой микроаденомы.

Заключение

В заключение хотелось бы ещё раз сказать: Я НЕ ВРАЧ, А НАПИСАННОЕ ЗДЕСЬ — СКОРЕЕ ВСЕГО — ПОЛНАЯ ЧУШЬ. НЕ ЛЕЧИТЕСЬ САМОСТОЯТЕЛЬНО И ПО СОМНИТЕЛЬНЫМ ТЕКСТАМ В ИНТЕРНЕТЕ. ОБРАЩАЙТЕСЬ К ВРАЧУ.

Литература

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3574879/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5457997/
  3. Oikawa, Y. , Katsuki, T. , Kawasaki, M. , Hashiguchi, A. , Mukai, K. , Handa, K. , Tomita, M. , Kabeya, Y. , Asai, Y. , Iwase, K. , Hirose, S. , Koyama, K. , Atsumi, Y. and Shimada, A. (2012), Insulinoma may mask the existence of Type 1 diabetes. Diabetic Medicine, 29: e138-e141. doi:10.1111/j.1464-5491.2012.03615.x
  4. Kamocki ZK, Wodyńska NA, Pryczynicz A. Co-existence of insulinoma and diabetes: A case report. Oncol Lett. 2014;8(4):1697-1700.
  5. Эндокринология: Руководство для врачей / Под ред. заслуженного врача РФ, заслуженного работника высшей школы РФ проф. В.В. Потемкина. — М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2013. — 776 с.: ил. + вкл. 10 с. ISBN 978-5-9986-0149-1
  6. Agin, A., Charrie, A., Chikh, K., Tabarin, A., & Vezzosi, D. (2013). Fast test: Clinical practice and interpretation. Annales d’Endocrinologie, 74(3), 174–184. doi:10.1016/j.ando.2013.05.003 
  7. Okabayashi, T. (2013). Diagnosis and management of insulinoma. World Journal of Gastroenterology, 19(6), 829.doi:10.3748/wjg.v19.i6.829 
  8. Kadowaki, K. (1995). A case of extrapancreatic insulinoma. 40. 1083-1086. 
  9. K Mossman, Anna & Pattison, David & Hicks, Rodney & Hamblin, Peter & J Yates, Christopher. (2018). Localisation of occult extra-pancreatic insulinoma using glucagon-like peptide-1 receptor molecular imaging. Internal medicine journal. 48. 97-98. 10.1111/imj.13664. 
  10. Lombardi M, Battezzati MA, Grosso F, Muni A, Volante M, Ansaldi E. Appendix Insulin Secreting Neuroendocrine Tumor in a Diabetic Patient: A Challenging Diagnosis. Clin Oncol. 2016; 1: 1108.
  11. Iglesias, P., & Díez, J. J. (2014). MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: A clinical update on tumor-induced hypoglycemia. European Journal of Endocrinology, 170(4), R147–R157. doi:10.1530/eje-13-1012 
  12. Lavin, Norman. Manual of endocrinology and metabolism. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2018. Print.
  13. Kozlowski RZ, Ashford ML. Nucleotide-dependent activation of KATP channels by diazoxide in CRI-G1 insulin-secreting cells. Br J Pharmacol. 1992;107(1):34-43.
  14. KATP channels and insulin secretion disorders H. Huopio, S.-L. Shyng, T. Otonkoski, and C. G. Nichols American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 2002 283:2, E207-E216
  15. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/084349s060lbl.pdf
  16. Phenytoin Inhibition of Insulin Release: Studies on the Involvement of Ca2+ Fluxes in Rat Pancreatic Islets Eberhard G Siegel, Danilo Janjic, Claes B Wollheim Diabetes Mar 1982, 31 (3) 265-269; DOI: 10.2337/diab.31.3.265
  17. https://www.glowm.com/resources/glowm/cd/pages/drugs/g011.html
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3470467/
  19. Ghafghazi, T. , Miya, T. S., Mennear, J. H. and Chalmers, R. K. (1968), Chlorpromazine and epinephrine hyperglycemic mechanisms. J. Pharm. Sci., 57: 1690-1693. doi:10.1002/jps.2600571012
  20. Bhattacharyya, Jaya & Das, Kali. (2001). Aggregation of insulin by chlorpromazine. Biochemical pharmacology. 62. 1293-7. 10.1016/S0006-2952(01)00786-9. 
  21. https://pdfs.semanticscholar.org/7f34/7418a9b1da3601589530a317fc80e71db805.pdf
  22. Matej, A., Bujwid, H., & Wroński, J. (2017). Glycemic control in patients with insulinoma. HORMONES, 15(4), 489–499. doi:10.14310/horm.2002.1706
  23. Giugliano, D., Gentile, S., Verza, M., Passariello, N., Giannetti, G., & Varricchio, M. (1981). Modulation by verapamil of insulin and glucagon secretion in man. Acta Diabetologica Latina, 18(2), 163–171.doi:10.1007/bf02099002 
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2828030/
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933000/
  26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3498768/
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615307/
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19350420
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC498473/
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5418592/
promo ya_schizotypic august 12, 2016 16:22 24
Buy for 10 000 tokens
В этом посте я постараюсь изложить информацию о себе как о психологе — рассказать о том, какие услуги я предлагаю, на каких условиях работаю, сколько беру за свою работу и т.п. Для простоты восприятия информация структурирована в виде ответов на наиболее часто задаваемые вопросы. Q.: Как…

Error

default userpic
When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.